Descrizione
Bionontrol letrozolo 30 compresse da 2,5 mg FORMA FARMACEUTICA E FORMULAZIONE:
Ogni COMPRESSA contiene:
Letrozolo 2,5 mg
Eccipiente, cbp 1 compressa.
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento adiuvante esteso (continuazione) nel carcinoma mammario in fase iniziale in donne in postmenopausa che hanno precedentemente ricevuto una terapia adiuvante standard a base di tamoxifene.
Trattamento di prima linea nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato ormono-dipendente.
Trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne in postmenopausa indotte naturalmente o artificialmente che sono state precedentemente trattate con antiestrogeni.
Come terapia preoperatoria nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario localizzato positivo al recettore ormonale per consentire il successivo intervento chirurgico conservativo in donne che non erano originariamente considerate candidate per questo tipo di chirurgia.
Il trattamento successivo dopo l'intervento chirurgico deve essere conforme allo standard di cura.
PROPRIETA' FARMACEUTICHE
Farmacodinamica: nella terapia endocrina, l'eliminazione della stimolazione della crescita mediata dagli estrogeni è un prerequisito per la risposta del tumore nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni derivano principalmente dall'azione dell'enzima aromatasi, che converte gli androgeni, principalmente androstenedione e testosterone, in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nello stesso tessuto neoplastico può essere quindi ottenuta mediante l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi.
Il letrozolo è un inibitore dell'aromatasi non steroideo.Inibisce l'enzima aromatasi legandosi in modo competitivo al gruppo eme dell'aromatasi citocromo P450, portando a una riduzione della sintesi degli estrogeni in tutti i tessuti in cui è presente. Nelle donne sane in postmenopausa, dosi singole di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg di letrozolo hanno soppresso l'estrone sierico e l'estradiolo rispettivamente del 75%, 78% e 78% dei livelli basali. La soppressione massima è stata raggiunta in 48-78 ore.
Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg hanno soppresso le concentrazioni plasmatiche di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% dei livelli basali in tutte le pazienti trattate. A dosi di 0,5 mg e oltre, molti dei valori di estrone ed estrone solfato sono al di sotto del limite di rilevamento nei test, indicando che a queste dosi si ottiene una maggiore soppressione degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutti i pazienti.
Il letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non è stata osservata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenale. Nelle donne in postmenopausa trattate con una dose giornaliera di 0,1-5 mg di letrozolo non sono state riscontrate variazioni clinicamente rilevanti nei livelli plasmatici di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone e ACTH, o attività della renina plasmatica. Il test di stimolazione con ACTH eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha mostrato alcuna diminuzione della produzione di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessaria un'aggiunta supplementare di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.Non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane in postmenopausa trattate con dosi singole di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg di letrozolo o nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione in pazienti in postmenopausa trattate con dosi giornaliere di letrozolo. da 0,1 a 5 mg di letrozolo, indicando che il blocco della sintesi degli estrogeni non provoca l'accumulo di precursori androgeni. I livelli plasmatici di LH e FSH e la funzione tiroidea valutati dall'assorbimento di TSH, T4 e T3 non sono stati influenzati dal letrozolo.
Farmacocinetica:
Assorbimento: il letrozolo è rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (biodisponibilità assoluta media: 99,9%). Il cibo diminuisce leggermente il tasso di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore alimentate e Cmax media: 129 ± 20,3 nmol/L a digiuno rispetto a 98,7 ± 18,6 nmol/L alimentato), ma non altera l'entità dell'assorbimento (AUC ). Questo effetto minore sulla velocità di assorbimento non è considerato clinicamente rilevante e pertanto il letrozolo può essere somministrato indipendentemente dal cibo.
Distribuzione: il letrozolo si lega per circa il 60% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (55%). La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è circa l'80% della concentrazione plasmatica. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82% della radioattività nel plasma corrispondeva al composto immodificato. L'esposizione sistemica ai metaboliti è quindi bassa. Il letrozolo viene distribuito rapidamente ed ampiamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è 1,87 ± 0,47 L/kg.
Biotrasformazione: la clearance metabolica a un metabolita del carbinolo farmacologicamente inattivo è la principale via di eliminazione del letrozolo (CLm = 2,1 L/h), ma è relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 L/h). È stato riscontrato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti meno comuni non identificati e l'escrezione renale e fecale diretta svolgono solo un ruolo minore nell'eliminazione complessiva del letrozolo. Durante le 2 settimane successive alla somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontari sani in postmenopausa, l'88,2 ± 7,6% della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 3,8 ± 0,9% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine in 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stata attribuita al metabolita glucuronide carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati e il 6% al letrozolo immodificato.
Eliminazione: L'apparente emivita di eliminazione terminale nel plasma è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg, i livelli allo stato stazionario vengono raggiunti entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono circa 7 volte superiori alle concentrazioni dopo una singola dose da 2,5 mg, mentre da 1,5 a 2 volte superiori ai valori allo stato stazionario previsti dalle concentrazioni dopo una singola dose, indicando una leggera non linearità la farmacocinetica del letrozolo dopo somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Tenendo conto del fatto che i livelli di stato stazionario si mantengono nel tempo, si può concludere che non si verifica un accumulo continuo di letrozolo.
Popolazioni speciali:
Pazienti anziani: l'età non ha effetto sulla farmacocinetica del letrozolo.
Compromissione renale: in uno studio su 19 volontari con vari gradi di compromissione renale (clearance della creatinina nelle 24 ore 9-116 ml/min), non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione di una singola dose da 2,5 mg.
Compromissione epatica: in uno studio simile che ha coinvolto pazienti con vari gradi di compromissione epatica, i valori medi di AUC nei volontari con compromissione epatica moderata (Child-Pugh grado B) erano del 37% superiori a quelli dei soggetti normali, ma all'interno dell'intervallo osservato in soggetti senza compromissione funzionale. In uno studio che ha confrontato la farmacocinetica del letrozolo dopo una singola dose orale in otto soggetti maschi con cirrosi epatica e grave insufficienza epatica (grado Child-Pugh C) con la farmacocinetica in volontari sani (N = 8), l'AUC e t1/2 sono aumentati rispettivamente del 95 e del 187%. Pertanto, il letrozolo deve essere somministrato con cautela e dopo aver considerato il possibile rischio/beneficio in questo tipo di pazienti.
DOSAGGIO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE: Orale.
Adulti e anziani: la dose raccomandata è una compressa da 2,5 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere continuato anche se la progressione del tumore è evidente.
Adiuvante prolungato (continuazione): il trattamento deve continuare per 5 anni o fino a quando non si verifica una recidiva del tumore, a seconda di quale evento si verifica per primo.
Cancro metastatico: il trattamento deve continuare fino a quando la progressione del tumore non è evidente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Bambini: non si applica.
Insufficienza renale e/o epatica: l'aggiustamento della dose non è raccomandato nei pazienti con danno epatico o danno renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Tuttavia, i pazienti con disfunzione epatica (punteggio Child-Pugh C) devono essere attentamente monitorati.
MANIFESTAZIONI E GESTIONE DI OVERDOSE O INGESTIONE ACCIDENTALE
MANIFESTAZIONI E GESTIONE DI OVERDOSE O INGESTIONE ACCIDENTALESono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio da letrozolo. Non sono noti trattamenti specifici in caso di sovradosaggio. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
PRESENTAZIONE
PRESENTAZIONE: Scatola con 30 compresse da 2,5 mg.
RACCOMANDAZIONI PER LA CONSERVAZIONE
RACCOMANDAZIONI PER LA CONSERVAZIONE: Tieni la scatola ben chiusa. Conservare a non più di 30°C.
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